L’attività della Ssd è basata sullo studio della risposta immunitaria in pazienti affetti da tumore, con particolare interesse nello sviluppo di protocolli clinici di immunoterapia, nei diversi meccanismi immunosoppressori ed immunostimolatori, e nell’analisi dei vari fattori genetici coinvolti nello sviluppo di tumori.
La nostra attività si sviluppa su tre principali aree tematiche:
- Area Immunoterapie Sperimentali
- Area Studi immunologici
- Area Genetica del Melanoma
Grazie all’attiva partecipazione a gruppi leader nel campo del melanoma e dell’immunologia dei tumori (IMI, Intergruppo Italiano Melanoma; NIBIT, Network Italiano delle Bioterapie dei Tumori ; IMWG, International Melanoma Working Group e iSBT, International Society for Biological Therapies), la nostra struttura è centro di riferimento per studi immunologici ed immunoterapeutici in pazienti affetti da melanoma.
L’attività di ricerca è incentrata sullo studio dell’immunità e della biologia delle neoplasie solide al fine di promuovere la risposta alla terapia. Il melanoma cutaneo e i carcinomi del polmone non a piccole cellule (NSCLC) costituiscono patologie principali di studio. L’Unità sviluppa inoltre progetti relativi ai sarcomi dell’adulto, ai tumori intrinseci del ponte encefalico e ai tumori neuroendocrini. La ricerca viene condotta in collaborazione con Strutture dei Dipartimenti di Chirurgia, Oncologia Medica, Pediatria Oncologica, Patologia, Oncologia Sperimentale e Medicina Molecolare, e con centri di ricerca italiani ed esteri.
Obiettivi generali delle ricerche:
- Comprendere il ruolo del sistema immunitario, nelle sue componenti innata e adattativa, nella progressione neoplastica e nella risposta alle nuove terapie immunologiche volte al blocco dei “checkpoints” immunologici, nei pazienti affetti da melanoma e NSCLC. L’enfasi è sull’identificazione di fattori immuno-relati predittivi di risposta e sullo studio dei meccanismi di resistenza.
- Studiare i processi biologici, pathways e geni che determinano la transizione epitelio-mesenchimale, il de-differenziamento cellulare e l’acquisizione del fenotipo invasivo ed immunosoppressivo della neoplasia. Scopo principale è fornire il razionale per nuove terapie di combinazione capaci di superare la resistenza del melanoma alle terapie a bersaglio molecolare e all’immunoterapia.
- Studiare l’interazione della neoplasia con il microambiente durante la progressione neoplastica con enfasi sull’identificazione di nuovi fattori prognostici immuno-relati nei pazienti affetti da melanoma cutaneo, tramite analisi integrata delle componenti tumorale e stromale delle lesioni neoplastiche.
- Validare in modelli in-vitro un’innovativa strategia terapeutica volta a ri-orientare la funzione anti-tumorale di linfociti T dei pazienti sfruttando il riconoscimento del recettore TRAIL-R2 espresso da cellule neoplastiche.
- Studiare l’attività immunomodulante di Trabectedin nei sarcomi.
- Identificare fattori predittivi di risposta a terapia a bersaglio molecolare nei tumori intrinseci del ponte encefalico.
- Definire il ruolo prognostico dei marcatori di immunità e infiammazione nei tumori neuroendocrini.
- Area Immunoterapie Sperimentali
- Protocolli clinici sperimentali di vaccinazione anti-tumorale
- Nel corso dell’ultimo decennio l’Unità ha disegnato ed effettuato numerosi studi clinici di vaccinazione anti-tumorale, mirati principalmente all’attivazione di risposte immunitarie tumore-specifiche mediate dai linfociti T in pazienti con melanoma. Un esteso studio immunologico della risposta immunitaria indotta dai vaccini viene costantemente effettuato allo scopo di comprendere a fondo le risposte indotte dal trattamento e la loro possibile associazione con l’efficacia clinica. Una descrizione dei protocolli clinici attualmente attivi può essere trovata nel sito del nostro Istituto.
- Studio dei meccanismi immunosoppressori tumore-mediati
- Allo scopo di migliorare l’efficacia clinica dei vaccini anti-tumorali, vengono effettuati una serie di studi preclinici mirati ad identificare i meccanismi che possono interferire con l’immunità tumorale.
- Questi comprendono attualmente lo studio fenotipico-funzionale di cellule mieloidi soppressorie, e dei meccanismi che ne mediano l’espansione e l’attivazione in pazienti affetti da tumore, e l’analisi delle caratteristiche immunosoppressive del microambiente legate ai processi metabolici della cellula neoplastica. Studi preclinici sono in corso in collaborazione con altri centri, per la valutazione del ruolo del pH tumorale nella risposta immunitaria e nella progressione di malattia. Quest’ultima linea di ricerca ha promosso l’apertura di studi clinici finalizzati a valutare il potenziale terapeutico dei farmaci antiacidi in pazienti affetti da melanoma.
- Area Studi immunologici
- Studio delle cellule T regolatorie
- I nostri studi si prefiggono di definire le caratteristiche funzionali di T regolarie presenti al sito tumorale, in linfonodi drenanti il tumore e nel sangue periferico di pazienti oncologici con particolare attenzione a pazienti affetti da melanoma e carcinomi del colon-retto.
- Siamo inoltre interessati a valutare l’impatto che queste cellule hanno nel limitare l’immunità anti-tumore, allo scopo di comprendere se la loro eliminazione o modulazione negativa con trattamenti farmacologici specifici possa modulare positivamente l’immunità tumorale e quindi il decorso della malattia.
- Cancer Stem Cells (CSC)
- Questa linea di ricerca prevede di caratterizzare le proprietà immunogeniche o immunosoppressive delle CSC di melanoma, recentemente isolate e caratterizzate nel nostro laboratorio. Mediante lo studio ad ampio spettro di pathways di espressione e di secrezione (come citochine, chemochine ed exosomi), valutiamo i possibili meccanismi di cross-talk che le CRC stabiliscono con il microambiente, e che permettono loro di eludere il controllo del sistema immunitario e di sopravvivere nell’organismo.
- Il fine ultimo di questi studi è di poter identificare strategie terapeutiche che consentano l’eliminazione delle CSC in vivo, in pazienti affetti da melanoma.
- Area Genetica del Melanoma
- Regolazione dell’apoptosi e della chemioresistenza nel melanoma
- La resistenza all’apoptosi indotta da farmaci e da inibitori (target molecules) viene valutata in modelli cellulari che analizzano il ruolo di proteine che interagiscono con la matrice e la relazione con il profilo di mutazioni del melanoma. Il fine ultimo di questi studi è di poter identificare strategie terapeutiche che consentano l’eliminazione delle CSC in vivo, in pazienti affetti da melanoma.
- Identificazione di nuovi fattori prognostici in pazienti con melanoma
- È in corso nel nostro laboratorio uno studio finalizzato ad identificare potenziali marcatori di progressione del melanoma cutaneo metastatico mediante studio dei profili di espressione genica in tessuti d’archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina.
- L’analisi di profili di espressione genica su materiale bioptico d’archivio mediante microarrays Illumina è studiata per identificare marcatori predittivi di progressione; gli studi sono effettuati su biopsie di linfonodo sentinella (stadi IB-IIIC) e su tumori primitivi (T1A-T2A).
- Analisi di varianti genetiche in pazienti affetti da melanoma
- Questi studi coinvolgono l’identificazione di marcatori di rischio in pazienti con melanoma che presentino famigliarità, melanoma multiplo, altre patologie neoplastiche associate e in soggetti con melanoma in età pediatrica. In questi pazienti è stato infatti ipotizzato che il rischio genetico sia dovuto alla combinazione di varianti geniche a bassa penetranza individualmente piuttosto comuni.
- Per la definizione di marcatori significativamente associati alla suscettibilità al melanoma, in questa casistica vengono caratterizzate nuove varianti geniche recentemente associate al melanoma in diverse popolazioni europee oltre alle varianti geniche associate al fototipo (MC1R) e ai geni noti ad alta penetranza associati alla famigliarità (CDKN2A e CDK4). Una stretta collaborazione con l’Ambulatorio Nevi (links) e con la Divisione di Medicina Predittiva permette poi il passaggio di queste informazioni ai soggetti studiati.
